สมัยก่อนกรุงสุโขทัย
          ก่อนราชวงศ์พระร่วง ซึ่งมีพ่อขุนศรีอินทราทิตย์เป็นต้นราชวงศ์ขึ้นครองกรุงสุโขทัย เมื่อปลายพุทธศตวรรษที่ 18, ราชวงศ์ที่มีอำนาจครอบคลุมดินแดนแถบนี้ คือ ราชวงศ์ศรีนาวนำถม
          พ่อขุนศรีนาวนำถม เสวยราชย์เมืองเชลียง ตั้งแต่ราว พ.ศ. 1762 พระองค์ทรงมีพระโอรส 2 พระองค์ ได้แก่
                    1. พ่อขุนผาเมือง ครองเมืองราด-เมืองลุม
                    2. พระยาคำแหงพระราม ครองเมืองสรลวงสองแคว
          ภายหลังพ่อขุนศรีนาวนำถมสิ้นพระชนม์ ขอมสบาดโขลญลำพงเข้ายึดเมืองศรีสัชนาลัยสุโขทัยไว้ได้ พ่อขุนผาเมืองและพระสหาย คือพ่อขุนบางกลางหาว:ซึ่งปกครองเมือง นครไทย ร่วมกันปราบปรามจนได้ชัยชนะ พ่อขุนผาเมืองจึงยกเมืองสุโขทัยให้ขุนบางกลางหาว ตั้งราชวงศ์พระร่วงครองเมืองสุโขทัย และได้เฉลิมพระนามเป็นพ่อขุนศรีอินทราทิตย์

สมัยกรุงสุโขทัย
          เมืองสองแคว อยู่ในอำนาจของราชวงศ์ผาเมือง จนกระทั่งในรัชกาลพ่อขุนรามคำแหงมหาราช จึงได้ยึดเมืองสองแคว ซึ่งเดิมเคยเป็นส่วนหนึ่งของอาณาจักรสุโขทัย
          ครั้นสมัยพระมหาธรรมราชาที่ 1 (ลิไท) ได้เสด็จมาประทับที่เมืองสองแคว พระองค์ได้เอาพระทัยใส่ทำนุบำรุงนำความเจริญเป็นอย่างยิ่ง เช่น การสร้างเหมืองฝาย สนับสนุนให้มีการขยายพื้นที่เพาะปลูก สร้างทางคมนาคมจากเมืองพิษณุโลกไปเมืองสุโขทัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งได้มีการสร้างพระพุทธชินราช พระพุทธชินศรี และพระศรีศาสดา เพื่อประดิษฐานไว้ใน พระวิหารวัดพระศรีรัตนมหาธาตุ (วัดใหญ่)

สมัยกรุงศรีอยุธยา
          เมื่อสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ แห่งกรุงศรีอยุธยา เสด็จกรีฑาทัพมาหมายจะชิงสุโขทัยคืนจากล้านนา ซึ่งพระยายุทธิษฐิระ พระอนุชาของพระองค์ ได้สวามิภักดิ์ต่อพระเจ้าติโลกราช จึงทรงสร้างเมืองใหม่ บริเวณเมืองสองแคว และเมืองชัยนาท ขนานนามว่า เมืองพระพิษณุโลกสองแคว โดยทรงหมายมั่นปั้นมือ ให้เป็นราชธานีฝ่ายเหนือ คู่กับ กรุงเทพทวาราวดีศรีอยุธยา
          พิษณุโลกสมัยอยุธยามีความสำคัญยิ่งทางด้านการเมืองการปกครอง, ยุทธศาสตรเศรษฐกิจ, ศาสนา และศิลปวัฒนธรรม พิษณุโลกเป็นราชธานีในรัชสมัยสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ ตั้งแต่ พ.ศ. 2006-พ.ศ. 2031 รวม 25 ปี นับว่าระยะนี้เป็นยุคทองของพิษณุโลก
          ในสมัยของสมเด็จพระนเรศวรมหาราช ครั้งดำรงตำแหน่งพระมหาอุปราช ณ เมืองพิษณุโลก ระหว่าง พ.ศ. 2112-พ.ศ. 2133 ได้ทรงปลุกสำนึกให้ชาวพิษณุโลก เป็นนักกอบกู้เอกราชเพื่อชาติไทย ทรงสถาปนา พิษณุโลกเป็นเมืองเอก เป็นการประสานต่อความเจริญรุ่งเรืองจากอดีตมาจนถึงปัจจุบัน

สมัยกรุงธนบุรี
          สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงเห็นว่าพิษณุโลกเป็นเมืองยุทธศาสตร์ที่สำคัญ ควรมีผู้ที่เข้มแข็งที่มีความสามารถเป็นเจ้าเมือง จึงทรงแต่งตั้งเจ้าพระยายมราช (กรมพระราชวังบวรมหาสุรสิงหนาท) เป็นเจ้าพระยาสุรสีห์พิษณุวาธิราชสำเร็จราชการเมืองพิษณุโลก โดยขึ้นต่อกรุงธนบุรี เมื่อได้ทรงแต่งตั้งผู้ปกครองหัวเมืองฝ่ายเหนือจนครบถ้วนแล้ว จึงเสด็จกลับไปยังกรุงธนบุรี
          พ.ศ. 2318 อะแซหวุ่นกี้ แม่ทัพพม่าผู้ชำนาญการรบ ได้วางแผนยกทัพมาตหัวเมืองฝ่ายเหนือของไทย ตีได้ เมืองตาก เมืองสวรรคโลก บ้านกงธานี และมาพักกองทัพอยู่ที่กรุงสุโขทัย ขณะนั้นเจ้าพระยาจักรีและเจ้าพระยาสุรสีห์กำลังยกกองทัพขึ้นไปตีเชียงแสน เมื่อทราบข่าวข้าศึก จึงรีบยกทัพกลับมารับทัพพม่าที่เมืองพิษณุโลก ก่อนที่อะแซหวุ่นกี้ยกทัพมาตั้งค่ายล้อมเมืองพิษณุโลก กองทัพพม่าพยายามเข้าตีค่ายไทยหลายครั้ง แต่เจ้าพระยาจักรีและเจ้าพระยาสุรสีห์ได้ช่วยป้องกันเมืองเป็นสามารถ ทั้งที่ทหารน้อยกว่าแต่ไม่สามารถชนะกันได้ อะแซหวุ่นกี้ถึงกับกล่าวยกย่องแม่ทัพฝ่ายไทย และขอให้ทั้ง 2 ฝ่ายหยุดรบกัน 1 วัน ทหารทั้งสองฝ่ายรับประทานอาหารร่วมกันด้วย เมื่อแม่ทัพไทยและแม่ทัพพม่ายืนม้าเจรจากันในสนามรบ อะแซหวุ่นกี้ก็เห็นรูปลักษณะของเจ้าพระยาจักรีแล้ว จึงได้กล่าวสรรเสริญ และบอกเจ้าพระยาจักรี ว่า

          สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี เมื่อทราบข่าวอะแซหวุ่นกี้ยกกองทัพใหญ่มาตีหัวเมืองฝ่ายเหนือของไทย พระองค์จึงยกทัพใหญ่ขึ้นไปช่วยหัวเมืองฝ่ายเหนือทันที ฝ่ายอะแซหวุ่นกี้ ทราบข่าวว่ากองทัพไทยมาตั้งค่ายเพื่อช่วยเหลือเมืองพิษณุโลก จึงแบ่งกำลังพลไปตั้งมั่นที่วัดจุฬามณีฝั่งตะวันตก อะแซหวุ่นกี้เห็นว่า ถ้าชักช้าไม่ทันการณ์จึงสั่งให้ทัพพม่าที่กรุงสุโขทัยไปตีเมืองกำแพงเพชร และกองทัพเมืองกำแพงเพชรไปตีเมืองนครสวรรค์ และสั่งให้กองทัพพม่าอีกกองทัพหนึ่งยกไปตีกรุงธนบุรี การวางแผนของอะแซหวุ่นกี้เช่นนี้ เป็นการตัดกำลังฝ่ายไทยไม่ให้ช่วยเมืองพิษณุโลก และต้องการให้กองทัพไทยระส่ำระสาย
          ในที่สุดสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงมีพระราชดำริเห็นว่า ไทยเสียเปรียบเพราะมีกำลังทหารน้อยกว่า จึงควรถอยทัพกลับไปตั้งมั่นรับทัพพม่าที่กรุงธนบุรี เจ้าพระยาจักรีเห็นว่าไทยขาดเสบียงอาหารและใกล้จะหมดทางสู้ จึงตัดสินใจพาไพร่พลและประชาชนชายหญิงทั้งหมด ตีหักค่ายพม่าออกจากเมืองพิษณุโลกไปทางทิศตะวันออกได้สำเร็จ พาทัพผ่าน บ้านมุง บ้านดงชมพู ข้ามเขาบรรทัด ไปตั้งรวมรี้พลอยู่ที่เมืองเพชรบูรณ์ พม่าล้อมเมืองพิษณุโลกนานถึง 4 เดือน เมื่อเข้าเมืองได้ ก็พบแต่เมืองร้าง อะแซหวุ่นกี้จึงสั่งเผาผลาญทำลายบ้านเมืองพิษณุโลกพินาศจนหมดสิ้น คงเหลือเฉพาะวัดพระศรีรัตนมหาธาตุเท่านั้น

สมัยกรุงรัตนโกสินทร์
           สมัยกรุงรัตนโกสินทร์ตอนต้นนั้นตั้งแต่ช่วงพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลก จนถึงก่อนปฏิรูปการปกครองในสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ยังคงจัดระเบียบการปกครองออกเป็นจตุสดมภ์ แต่ในส่วนภูมิภาคมีการแบ่งเขตการปกครองเป็นหัวเมืองชั้นใน หัวเมืองชั้นนอก และหัวเมืองประเทศราช
           เมืองพิษณุโลกมีฐานะเป็นเมืองเอกที่มีขนาดใหญ่ที่สุดในหัวเมืองฝ่ายเหนือของประเทศไทย มีประชากรประมาณ 15,000 คนซึ่งมีชาวจีน ประมาณ 1,112 คน และมีเมืองต่าง ๆ อยู่ในอำนาจการปกครองดูแลหลายหัวเมืองด้วยกัน เช่น เมืองนครไทย ไทยบุรี ศรีภิรมย์ พรหมพิราม ชุมสรสำแดง ชุมแสงสงครามพิพัฒน์ นครชุมทศการ นครพามาก เมืองการ เมืองคำ ประชาชนส่วนใหญ่ ประกอบอาชีพสำคัญ คือ ทำนา ทำไร่ หาของป่า ทำไม้ และการเกณฑ์แรงงานไพร่ พ.ศ. 2409 พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระอุสาหะเสด็จประพาสเมืองเหนืออีกครั้งหนึ่ง โดยเสด็จทางเรือพระที่นั่งอรรคราชวรเดช และพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวขณะนั้นกำลังทรงผนวชเป็นสามเณรก็ได้ตามเสด็จมาด้วย
           เมื่อเสด็จถึงเมืองพิษณุโลกได้ทรงประทับและทรงสมโภชพระพุทธชินราชอยู่ 2 วันจึงเสด็จกลับ ต่อมาพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 4 รัชกาลที่ 5 และรัชกาลที่ 6 (เมื่อครั้งยังดำรงพระยศเป็น สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช) ได้เสด็จประพาสเมืองพิษณุโลกทุกพระองค์ ได้ทรงพระราชนิพนธ์เรื่องต่างๆที่พระองค์ได้เสด็จไปทอดพระเนตรในระหว่างเสด็จประพาส เช่น เรื่องเที่ยวเมืองพระร่วง พระราชปรารภเรื่องพระพุธชินราช และเรื่องลิลิตพายัพ เป็นต้น เอกสารดังกล่าวเหล่านี้ปัจจุบันมีคุณค่าอย่างยิ่งทางด้านประวัติศาสตร์ ส่วนรัชกาลที่ 5 นั้น พระองค์ทรงประทับพระทัยในความศักดิ์สิทธิ์ และความสวยงามขององค์พระพุธชินราช ถึงกับโปรดให้จำลองพระพุทธรูปพระพุทธชินราชไปเป็นพระประธานในพระอุโบสถวัดเบญจมบพิตร ซึ่งพระองค์ทรงสร้างขึ้นในสมัยนั้น
           ครั้งเมื่อสงครามโลกครั้งที่ 2 สะพานข้ามแม่น้ำน่านหน้าวัดใหญ่ก็ถูกทิ้งระเบิด แต่ทิ้งเท่าไหร่ก็ไม่ถูกเป้าหมาย ทั้งๆที่ในอดีต เป็นสะพานไม้ที่ใหญ่ที่สุดของจังหวัดพิษณุโลก